Phim Cô Nàng Lợi Hại kể về Lục Khả và Thẩm Tư Di là hai cô gái có tính cách đối lập nhưng lại là bạn thân của nhau. Trong thời gian tốt nghiệp, mối quan hệ của họ có chút rạn nứt, Thẩm Tư Di quyết định chuyển sang Mỹ sinh sống. Chín năm sau, cuộc sống bình yên của Lục Khả bị phá vỡ bởi sự trở lại đột ngột của Thẩm Tư Di. Hai người cùng đầu quân và trở thành đồng nghiệp cho một tạp chí nọ. Sau khi cùng nhau trải qua vô vàn khó khăn, thử thách trong cuộc sống và công việc, hai cô nàng đều đã tìm thấy phiên bản tốt hơn của chính mình, từ đó cũng có được hạnh phúc trong tình yêu và sự nghiệp.